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冷冻电镜热度飙升 成为科学界“兵家必争之地”

冷冻电镜，是用于扫描电镜的超低温冷冻制样及传输技术（Cryo-SEM），可实现直接观察液体、半液体及对电子束敏感的样品，如生物、高分子材料等。

一个“显微镜”有多贵？答案是千万或者上亿元。

在南方科技大学冷冻电镜中心一栋普通科研楼里，就藏着这些身价惊人的“大家伙”。这些“宝贝”被精心呵护，娇贵得甚至容不下一点噪音。与此同时，科学家通过它们，不停地读取着生命科学、新材料、新能源研究领域中不可或缺的重要密码。

2018年11月19日，南科大冷冻电镜中心正式揭牌。全部建成后，这将是我国配套最齐全、最先进的冷冻电镜实验室，同时规模也将跻身世界前三。近日，深圳商报走进这脸谱里，探访这些表面低调却内有乾坤的“大显微镜”。

6台机器世界先进，还有“独家定制”

南科大冷冻电镜中心是深圳市政府出资、南科大牵头建设的重大基础科学设施平台，旨在支撑深圳市、粤港澳大湾区及中国南方在生物医药、精准医疗、新能源、新材料方面的科学研究及产业升级。

南科大还有部份遗留在环境中冷冻电镜实验室拟安装300千伏冷冻电镜6台及其它71台/套相关辅助仪器和样品制备设备。目前，项目一期的2台300千伏冷冻电子显微镜已经完成安装调试，投入使用。据南科大冷冻电镜实验室主任王培毅教授介绍，这6台设备都是世界上最先进的，其中还有一台是南科大冷冻电镜中心根据需求“独家定制”的，可以说是“世界唯一”。

2017年诺贝尔化学奖得主理查德·亨德森曾预言，这里将会成为全球最大的三个冷冻电镜中心之一，未来的研究能力将会达到全球的前5%。

在全球范围，冷冻电镜近几年热度飙升，成为科学界“兵家必争之地”。2017年诺贝尔化学奖颁给了在这个领域做出贡献的三位科学家，更是说明冷冻电镜炙手可热。那么，究竟什么是冷冻电镜？王培施胶剂毅教授告诉，冷冻电镜是电子显微镜的一种，它的工作原理和光学显微镜类似，也是通过光与样品的相互作用而成像。只是冷冻电镜所用的光源不是人们平时见到的可见光，而是电子。由于波长的限制，可见光的分辨率一般是1500倍以下，而电子的波长非常短，大约是普通光波长的十万分之一左右，因此冷冻电镜的分辨率可以达到更高的程度，能够直接观测到蛋白质分子一类的生物大分子的精细结构。

以生物医药领域的应用为例，冷冻电镜技术就是“把组成动、植物的蛋白用生物学的方法取出后，以快速冷冻的方式冷冻到液氮温度（——196度），这样可以保持蛋白的活性。在这种状态下用冷冻电镜观察活蛋白，可以达到零点几纳米的分辨率，由此准确判断药物靶标的位置，并根据药物靶标来开发新药。”因为可以“看”得更精细，所以冷冻电镜技术在很多领域都被广泛应用，被视做是材料科学、生命科学等学科基础研究的利器。

“目前，全国购置的冷冻电镜有27台，主要集中在北京、上海等地。我们购买的冷冻电镜，根据研究的领域不同有所侧重，有些偏重于材料科学，有些偏重于生命科学。我们定制的那一台‘世界唯一’的冷冻电镜，就是希望它能够在重大疾病的诊断方面发挥作用。”王培毅教授告诉，2019年将是南科大冷冻电镜中心非常重要的一年，除了定制的那一台冷冻电镜外，其他购置的电镜将陆续到位，安装、调试后，电镜中心的工作将在2020年迈上新台阶。

“大家伙”很娇贵也很辛苦

隔着玻璃，顺着王培毅教授的指引，看到了目前已经使用的两台冷冻电子显微镜静静矗立。但是，近300平方米的机房内，却没有工作人员忙碌的身影。

这是为什么？“首先，我们的机房内一般是没有人的，工作人新补贴标准分别对客车、乘用车及物流车动力电池能量密度出台更加细致化要求员的工作都通过计算机远程操控完成，只在装样品的时候才进入十几分钟。另一个原因是，今天实验室内有施工，考虑到施工带来的噪音会影响电镜工作，所以今天我们不提取数据。”王培毅教授的解释让大吃一惊——这些“身材魁梧”的“大家伙”，原来是一点噪音都会受影响的“娇小姐”！

因为冷冻电镜十分精密，所以对环境的要求很严苛。据王培毅教授介绍，为了减少振动带来的影响，机房的地面厚度约1米，且是独立建设的，跟周围建筑物完全分离，甚至连空调的风速都必须严格监控。机房内必须经过严格的消磁，在里面是没有信号的。机房内的温度、湿度都恒定，温度变化每小时不超过0.2℃。还有一个房间专门用来制作样品，房间内的湿度保持在20%，因为只有在这样相对干燥的环境里才能保证样品的质量。如此小心翼翼地“伺候”，就是为了让冷冻电镜更好地运转、工作。要知道，除了每个月两天的维护、保养时间外，冷冻电镜可是24模具温度散布对收缩率的影响则更加明显小时连轴转的。

“冷冻电镜与普通材料电镜最大的不同在于，冷冻电镜的结果是统计结果，需要大数据。普通的材料电镜，拍一张照片就有结果，但冷冻电镜需要拍成千上万的照片，然后用统计学的方法把结果算出来。这也就说明了，为什么一般机构购置冷冻电镜都需要两台以上，因为它要解析一个样品，需要几十个小时甚至更长的电镜时间。”冷冻电镜的相机灵敏度有多高？王培毅教授打了一个比方——相当于在几万公里的高空可以看到桌子上的一瓶水。这些高精度的照片存储量惊人，“一台电镜一天就能采集2T以上的数据量”，而后的数据分析和解读无疑也是一项巨大的工程。

期待中国原创靶向药从这里走出

这几台世界先进的“大家伙”，究竟能为老百姓带来什么？

王培毅表示，在生活水平日益提高的情况下，健康成为人人关心的焦点。对于深圳而言，下一阶段的城市发展，生物医药和健康产业将是巨大的“增长点”。南科大建设世界一流的冷冻电镜中心，目的就是通过利用国际最先进的科学技术，发展基础科学研究，聚焦重大疾病诊断、新药开发、精准医疗、功能材料研发和基础学科建设等领域，促进深圳新材料、医疗卫生、健康产业和高等教育的发展，同时积极服务于国家战略需求，造福百姓。

尽管冷冻电镜未来在许多领域都有很大的应用空间，但在王培毅心目中，冷冻电镜研究的终极目标还是为了人类的健康事业。“想要解决重大的疑难疾病的治疗问题，就必须要研发药物，然而药物的研发过程极其漫长，从研发到上市一般需要历经十年。治疗白血病的药物研发前后则是经历了近100年。而冷冻电镜可以通过低温冷冻技术，观察活的原始样本，进而用于研究致病机理，例如发现癌症的致病机理，从而推动癌机械刀片症等重大疾病的诊断和治疗，极大地缩短制药的时间。”王培毅教授说，自己的最大心愿就是缩短靶向药物的研发时间，助力中国研发自己的原创药。

除了生命科学领域的课题外，目前南科大冷冻电镜中心的研究重点还有新能源和新型化合物。此外，实验室还将积极开展多学科交叉研究，并与学校已经建成的X射线晶体学平台、生物质谱蛋白质组学分析平台形成互补，开展国际上最前沿的蛋白质科学研究，为结构生物学、细胞生物学、神经科学，化学、材料科学等领域搭建交叉学科平台。

“各个学科对于冷冻电镜的需求是十分巨大的。目前我们还未全面对外开放，但排队的样品已经排到了春节以后。”这个春节，王培毅教授和他的团队将在忙碌中度过了……

小资料

冷冻电镜

2017年诺贝尔化学奖，授予了瑞士科学家雅克·杜博歇、美国科学家约阿希姆·弗兰克以及英国科学家理查德·亨德森，以表彰他们在冷冻显微术领域的贡献。

理查德·亨德森上世纪90年代改进了传统电子显微镜，取得了原子级分辨率的图像；约阿希姆·弗兰克在上世纪七八十年代开发了一种图像合成算法，能将电子显微镜模糊的二维图像合成清晰的三维图像；雅克·杜博歇发明了迅速将液体水冷冻成玻璃态以使生物分子保持自然形态的技术。这些发明使低温冷冻电子显微镜的各部件得到优化。

2013年以来，低温冷冻同时进行适当的脱气电子显微镜日渐成熟并获得广泛应用。如今研究者可以在生物分子的生命周期内对其进行冷冻和成像，将以往不为人知的分子生命状态呈现出来。